Klinische onderzoeken zijn de afgelopen tien jaar aanzienlijk veranderd. Bezoeken op afstand, wearables, elektronische patiëntendossiers en thuiszorg zijn uitgegroeid van nieuwe concepten tot vaste onderdelen van modern klinisch onderzoek. Deze benaderingen kunnen de toegankelijkheid verbeteren, de belasting voor deelnemers verminderen en flexibelere onderzoeksopzetten mogelijk maken. Tegelijkertijd brengen ze nieuwe uitdagingen met zich mee op het gebied van toezicht, datakwaliteit, technologiebeheer en de veiligheid van deelnemers.
Annex 2 van ICH E6(R3) is ontwikkeld met deze veranderingen in gedachten. In plaats van nieuwe principes voor Good Clinical Practice (GCP) te introduceren, bouwt Annex 2 voort op Annex 1 en verduidelijkt het hoe de bestaande GCP-vereisten in de praktijk moeten worden toegepast.
Annex 2 treedt op 15 januari 2027 in werking, na de goedkeuring door ICH in juni 2026. Hoewel de principes en Annex 1 van ICH E6(R3) al zijn geïmplementeerd, biedt Annex 2 aanvullende richtlijnen voor klinische onderzoeken waarin gebruik wordt gemaakt van decentrale elementen, pragmatische onderzoeksopzetten en real-world databronnen.
Annex 1 beschrijft de overkoepelende GCP-principes voor klinische onderzoeken, terwijl Annex 2 aanvullende aandachtspunten biedt voor onderzoeken die verder gaan dan het traditionele, locatiegebonden onderzoeksmodel.
Voor sponsors, onderzoekers en onderzoeksteams draait Annex 2 niet zozeer om het veranderen van de regels, maar vooral om de erkenning dat de manier waarop klinisch onderzoek wordt uitgevoerd, is geëvolueerd.
Waarom Annex 2 is geïntroduceerd
Toen ICH E6 in 1996 voor het eerst werd gepubliceerd, volgden de meeste klinische onderzoeken een vertrouwde structuur. Deelnemers kwamen op geplande momenten naar onderzoekslocaties, onderzoeksprocedures werden uitgevoerd door medewerkers op locatie en onderzoeksgegevens werden specifiek voor het onderzoek verzameld.
Klinische onderzoeken zien er tegenwoordig vaak heel anders uit.
Deelnemers kunnen vragenlijsten invullen via hun smartphone, wearables gebruiken die continu gezondheidsgegevens verzamelen, geneesmiddelen voor onderzoek thuis ontvangen of buiten de traditionele onderzoekslocatie bezoek krijgen van onderzoeksverpleegkundigen. Onderzoekers maken daarnaast steeds vaker gebruik van elektronische patiëntendossiers, ziekteregisters en andere real-world databronnen.
Veel organisaties hebben deze benaderingen al toegepast voordat Annex 2 van ICH GCP (R3) in werking treedt. In veel gevallen pasten teams de bestaande GCP-principes zo goed mogelijk toe op nieuwe situaties. Annex 2 biedt meer duidelijkheid door toe te lichten hoe deze bestaande principes moeten worden toegepast binnen deze complexere onderzoeksomgevingen.
De volledige ICH E6(R3)-richtlijn, inclusief Annex 2, is beschikbaar op de website van het European Medicines Agency (EMA).
Decentrale elementen van klinische onderzoeken worden onderdeel van de gangbare praktijk.
Een van de belangrijkste ontwikkelingen in Annex 2 is de erkenning van decentrale elementen binnen klinische onderzoeken.
Consulten op afstand, elektronische geïnformeerde toestemming (eConsent), wearables, thuiszorgbezoeken en de rechtstreekse levering van geneesmiddelen voor onderzoek aan deelnemers worden erkend als legitieme benaderingen, mits deze passend zijn voor het onderzoek en de deelnemerspopulatie.
Dit betekent niet dat elk klinisch onderzoek gedecentraliseerd moet worden. Annex 2 van ICH GCP (R3) schrijft geen specifiek onderzoeksmodel voor. In plaats daarvan erkent Annex 2 dat verschillende benaderingen geschikt kunnen zijn, afhankelijk van de onderzoeksvraag, de bijbehorende risico’s en de behoeften van deelnemers.
Het belangrijkste principe blijft hetzelfde: het verplaatsen van onderzoeksactiviteiten buiten de onderzoekslocatie doet niets af aan de verantwoordelijkheden van sponsors of onderzoekers.
De veiligheid van deelnemers, medisch toezicht, geïnformeerde toestemming en naleving van het onderzoeksprotocol blijven essentieel, ongeacht waar de onderzoeksactiviteiten plaatsvinden.
Voor onderzoeksprofessionals betekent dit dat zij verder moeten kijken dan alleen de technologie. Teams moeten rekening houden met praktische vragen, zoals hoe deelnemers worden getraind in het gebruik van wearables, welke ondersteuning beschikbaar is wanneer een digitale toepassing niet werkt, hoe gemiste bezoeken op afstand worden opgevolgd en hoe bijwerkingen worden gemeld tijdens onderzoeksactiviteiten die thuis plaatsvinden.
De bescherming van deelnemers in flexibelere onderzoeksmodellen
Naarmate meer onderzoeksactiviteiten op afstand plaatsvinden, vraagt de bescherming van deelnemers om een zorgvuldige planning
Elektronische geïnformeerde toestemming (eConsent) kan deelname toegankelijker maken, maar organisaties moeten ervoor zorgen dat deelnemers begrijpelijke informatie ontvangen, voldoende gelegenheid krijgen om vragen te stellen en een weloverwogen beslissing kunnen nemen over hun deelname. Daarbij moet ook aandacht worden besteed aan identiteitsverificatie, documentatievereisten en toegankelijkheidsbehoeften.
Dezelfde principes gelden ongeacht of geïnformeerde toestemming persoonlijk of elektronisch wordt verkregen. Technologie kan de methode veranderen, maar doet niets af aan de verantwoordelijkheid om ervoor te zorgen dat deelnemers goed geïnformeerd en beschermd zijn.
Real-world data krijgt een steeds grotere rol binnen klinisch onderzoek
Een ander belangrijk thema binnen Annex 2 is de groeiende rol van real-world data.
Elektronische patiëntendossiers, ziekteregisters en gegevens uit de reguliere gezondheidszorg kunnen pragmatische onderzoeken, langdurige follow-up en onderzoek dat de dagelijkse klinische praktijk weerspiegelt ondersteunen. Deze databronnen kunnen onnodige dubbele gegevensverzameling beperken en waardevolle informatie opleveren over bredere patiëntenpopulaties.
Annex 2 stelt echter niet dat alle real-world data automatisch geschikt zijn voor gebruik in onderzoek voor regelgevende doeleinden.
De nadruk ligt op de vraag of de gegevens geschikt zijn voor het beoogde doel.
Organisaties moeten beoordelen of de gegevens volledig, betrouwbaar en traceerbaar zijn en geschikt zijn om de onderzoeksvraag te beantwoorden. Daarnaast moeten zij kunnen aantonen dat passende beheersmaatregelen zijn getroffen om de kwaliteit en integriteit van de gegevens te waarborgen.
De belangrijkste vraag is niet alleen waar de gegevens vandaan komen, maar ook of ze betrouwbare conclusies kunnen ondersteunen.
Quality by Design blijft centraal staan
Een belangrijke boodschap binnen ICH E6(R3) is dat kwaliteit vanaf het begin in het onderzoek moet worden ingebouwd, in plaats van pas aan het einde te worden gecontroleerd.
Annex 2 versterkt deze aanpak door organisaties aan te moedigen de activiteiten en gegevens te identificeren die essentieel zijn voor de veiligheid van deelnemers en betrouwbare onderzoeksresultaten. Vervolgens kunnen middelen gericht worden ingezet op de gebieden waar de risico’s het grootst zijn.
Deze proportionele aanpak is met name belangrijk voor decentrale en pragmatische klinische onderzoeken. Traditionele, locatiegebonden processen moeten niet zonder meer worden overgenomen in nieuwe onderzoeksmodellen, zonder eerst te beoordelen of ze nog steeds passend zijn.
Meer gegevens leiden niet automatisch tot beter onderzoek. Het verzamelen van informatie die niet bijdraagt aan de veiligheid van deelnemers of de betrouwbaarheid van onderzoeksresultaten, kan de complexiteit en belasting vergroten zonder de kwaliteit van het onderzoek te verbeteren.
Technologie biedt kansen én brengt nieuwe verantwoordelijkheden met zich mee
Digitale technologieën hebben de weg vrijgemaakt voor flexibelere klinische onderzoeken, van wearables en mobiele applicaties tot cloudgebaseerde systemen en elektronische brongegevens. Onderzoeksorganisaties onderzoeken daarnaast steeds vaker de mogelijkheden van artificial intelligence (AI) en machinelearning om activiteiten zoals gegevensbeoordeling, monitoring, analyse en besluitvorming te ondersteunen.
Hoewel AI aanzienlijke kansen biedt, gelden voor AI-ondersteunde toepassingen dezelfde principes als voor andere digitale technologieën. Organisaties moeten begrijpen hoe systemen worden ontwikkeld, gevalideerd en gebruikt, en moeten beoordelen of de resultaten betrouwbaar, uitlegbaar en geschikt zijn voor het beoogde doel.
AI mag passend klinisch oordeel of adequaat toezicht niet vervangen. Onderzoeksorganisaties blijven verantwoordelijk voor passende beoordeling en governance van beslissingen die van invloed zijn op de veiligheid van deelnemers, de kwaliteit van gegevens en de uitvoering van het klinisch onderzoek.
Net als bij andere technologieplatforms moeten teams rekening houden met data-integriteit, privacy, cyberbeveiliging, toegangscontroles en audit trails. Ook moeten zij inzicht hebben in hoe gegevens worden gegenereerd, verwerkt en overgedragen wanneer AI-systemen worden ingezet.
Technologie kan deelname aan klinisch onderzoek en het beheer ervan eenvoudiger maken, maar moet altijd bijdragen aan het vertrouwen in de nauwkeurigheid, veiligheid en betrouwbaarheid van klinische onderzoeksresultaten.
Toezicht kan niet worden uitbesteed
Bij moderne klinische onderzoeken werken vaak meerdere organisaties samen. Thuiszorgaanbieders, centrale laboratoria, beeldvormingsbedrijven en technologieleveranciers kunnen allemaal een bijdrage leveren aan de uitvoering van het onderzoek.
Annex 2 benadrukt een al lang bestaand GCP-principe: taken kunnen worden gedelegeerd, maar verantwoordelijkheden niet.
Sponsors blijven verantwoordelijk voor het waarborgen dat leveranciers zorgvuldig worden geselecteerd, gekwalificeerd en gemonitord. Onderzoekers moeten daarnaast inzicht hebben in de manier waarop externe dienstverleners bijdragen aan de zorg voor deelnemers en het verzamelen van gegevens.
De verantwoordelijkheden voor toezicht reiken tegenwoordig verder dan de traditionele onderzoeksteams op locatie. Training kan nodig zijn voor leveranciers, zorgprofessionals en technologieleveranciers die betrokken zijn bij onderzoeksactiviteiten.
Naarmate klinische onderzoeken meer verspreid worden uitgevoerd, worden duidelijk afgebakende verantwoordelijkheden, effectieve communicatie en passend toezicht steeds belangrijker.
Waar onderzoeksprofessionals nu rekening mee moeten houden
Veel organisaties maken al gebruik van decentrale benaderingen, digitale technologieën en alternatieve databronnen. Annex 2 van ICH GCP (R3) biedt een goede gelegenheid om te beoordelen of bestaande processen voldoende zijn meegegroeid met deze ontwikkelingen.
Onderzoeksprofessionals moeten rekening houden met:
- Bieden de standaardwerkprocedures (SOP’s) voldoende richtlijnen voor onderzoeksactiviteiten op afstand?
- Zijn medewerkers voldoende getraind in het uitvoeren van decentrale onderzoeksprocedures en het gebruik van digitale technologieën?
- Ondersteunen kwaliteitssystemen het gebruik van real-world data en meerdere databronnen?
- Zijn de processen voor toezicht op leveranciers proportioneel aan het risiconiveau?
- Kan de organisatie aantonen waar kritieke gegevens vandaan komen en hoe deze gedurende het gehele onderzoek zijn beheerd?
- Zijn de processen voor ondersteuning van deelnemers geschikt voor onderzoeksmodellen op afstand en hybride onderzoeksmodellen?
Het beantwoorden van deze vragen helpt organisaties niet alleen om zich voor te bereiden op Annex 2, maar ook op de verdere ontwikkeling van klinisch onderzoek.
Vooruitblik
Annex 2 van ICH GCP (R3) verlaagt de normen voor klinische onderzoeken niet en vervangt evenmin de principes die binnen Good Clinical Practice zijn vastgelegd. In plaats daarvan erkent Annex 2 dat klinisch onderzoek verder is geëvolueerd dan het traditionele, locatiegebonden model en biedt het praktische richtlijnen voor de toepassing van GCP binnen de steeds meer verbonden onderzoeksomgeving van vandaag.
Voor onderzoeksprofessionals is de boodschap duidelijk. Innovatie en flexibiliteit moeten de ervaring van deelnemers verbeteren en bijdragen aan kwalitatief hoogwaardig onderzoek, zonder de fundamentele principes van GCP uit het oog te verliezen.
Organisaties die nieuwe benaderingen omarmen en tegelijkertijd zorgen voor sterke governance, een doordachte onderzoeksopzet en effectief toezicht, zijn het best in staat om aan de verwachtingen van ICH E6(R3) te voldoen en bij te dragen aan de volgende generatie klinisch onderzoek.
Voor meer achtergrondinformatie over ICH E6(R3) kunnen onze eerdere artikelen ook nuttig zijn:
Implementatie van ICH E6(R3)
ICH GCP R3: Wat kunnen we verwachten? Deel 1
ICH GCP R3: Wat kunnen we verwachten? Deel 2
Blijf op de hoogte van de ontwikkelingen binnen klinisch onderzoek en van Annex 1 en Annex 2 van ICH GCP (R3) met de ICH GCP-trainingen van GCP Central.
Onze cursussen behandelen de nieuwste updates binnen R3, waaronder de impact van decentrale klinische onderzoeken, risicogestuurd kwaliteitsmanagement en nieuwe benaderingen van toezicht op klinische onderzoeken. Onze trainingen zijn speciaal ontwikkeld voor onderzoeksprofessionals en bieden de praktische kennis die nodig is om de huidige GCP-vereisten met vertrouwen in de praktijk toe te passen.
Neem contact op met ons team om de juiste trainingsoplossing voor jouw organisatie te vinden.
