Sinds de eerste versie van ICH-GCP (of eigenlijk ICH E6 R1) 20 jaar geleden werd ontworpen zijn klinische trials veel complexer geworden. Zowel de opzet van de trials, als de technologie, en ook de kwaliteit van alle verzamelde data.
In Deel 1 van deze serie, hebben we het gehad over de algemene veranderen die we verwachten van ICH-GCP R3, en wat er is veranderd, in het bijzonder de impact voor de deelnemers aan de trials als de aanpassingen van de trial methodes aan de richtlijnen. In deel 2 gaan we in op de veranderingen in de bijlage en de gevolgen daarvan voor de trials.
Er zijn uitgebreide veranderingen gedaan, om in te spelen op de huidige ontwikkelingen in de opzet van klinische trials, en dan vooral rekening houdend met de toename van en behoefte aan gedecentraliseerde trials.
IRB/IEC – voorheen ICH E6 (R2) sectie 3
Ondanks dat er maar kleine verandering zijn doorgevoerd in deze sectie, zijn er wel een aantal die erg belangrijk zijn. Er zijn aanpassingen gedaan om electronische toestemming te kunnen geven, en hoe dit proces moet worden uitgevoerd. In gevallen dat toestemming niet te verkrijgen is, geeft de richtlijn duidelijkheid over onderzoek in spoedeisende situaties en bij minderjarigen. In dit amendement wordt ook een formulering gewijzigd om te verduidelijken dat het beoordelende IRB/IEC-lid niet betrokken is bij medische wetenschap, in plaats van de eerder gebruikte en bredere term “wetenschappelijk gebied”.
De formulering met betrekking tot de redelijke onkostenvergoeding voor onderzoeksdeelnemers is aangepast om aan te geven dat deze niet als dwingend beschouwd hoeven worden. En er zijn wijzigingen aangebracht in de rapportage en het bewaren van onderzoeksgegevens.
Onderzoekers – voorheen ICH E6(R2) Sectie 4
Niet alleen artsen en tandartsen, maar ook ander gekwalificeerd zorg personeel kan nu medische zorg verlenen in het kader van onderzoek, uiteraard aangepast op de klinische activiteiten en op de lokale voorschriften. Tevens wordt er nadruk gelegd op het informeren van de huisarts als deelnemers daar toestemming voor geven. Het raporteren van SUSARs aan regelgevende instanties en IRBs/IECs is nu de verantwoordelijkheid van de sponsors.
Communicatie met IRB’s/IEC’s bevat updates over deelname-informatie, waardoor sponsoraanvragen kunnen worden ingediend. De frequentie waarop voortgangsrapporten worden ingediend wordt nu afgestemd op de lokale regelgeving. De tekst over afwijkingen in het beloop wordt verduidelijkt, met de nadruk op risicopreventie die onmiddelijk gedaan moet worden, waarbij relevante afwijkingen worden benadrukt ten opzichte van alle andere afwijkingen. En voorkomen van herhaling en wat er dan verwacht wordt, wordt benadrukt.
Wijzigingen in informed consent hebben betrekking op duidelijkere informatie voor deelnemers met behulp van moderne technologieën, hernieuwde toestemming op basis van de onderzoeksfase, kortere bedenktijd voor noodgevallen, uitleg over gegevensverwerking voor deelnemers en toegang tot onderzoeksresultaten. Instemming voor minderjarigen en toestemming voor volwassenen met verminderde beslissingsbevoegdheid worden behandeld. Er worden alternatieve toestemmingsmethoden voor noodgevallen aangedragen.
Om uitval te voorkomen is er aandacht om zich terug trekkende deelnemers te begeleiden, en wordt aangemoedigd om met deelnemers in gesprek te blijven en data te blijven bewaren. Bij de start van de trial worden de-blinderings processen beschreven voor de onderzoekers om toe te passen in noodgevallen. Privacy en vertrouwelijkheid worden benadrukt, vooral voor electronische systemen. Incident rapportage in computer systemen is daarbij meegenomen.
Verwachtingen voor geautomatiseerde systemen worden uiteengezet, waarbij een onderscheid wordt gemaakt tussen systemen die in de klinische praktijk worden gebruikt en systemen voor de trials. Als de onderzoeker wijzigt zijn er nu documentteksten opgesteld voor onder andere melding aan de sponsor en zijn er vereenvoudigde bewaartijden volgens de wettelijke vereisten.
Er wordt nu rekening gehouden met coördinerende onderzoekers die klinische onderzoeksrapporten ondertekenen.
Sponsors (voorheen ICH E6(R2) Sectie 5)
De sponsor sectie heeft grote en belangrijke veranderingen en updates ondergaan, welke aandachtig doorgenomen zouden moeten worden. De trial Ontwerp sectie is veranderd, waarbij het verwijzen naar ICH-richtlijnen komt te vervallen en waarbij er meer nadruk ligt op de gegevens uit de praktijk en het aandeel van input van belanghebbenden.
In de sectie over middelen en toewijzing van de activiteiten is een belangrijke verandering dat in het geval van gedelegeerde handelingen de verantwoordelijkheid niet gedelegeerd wordt. Het gedeelte over kwalificatie en training is doordrongen van de nadruk op gekwalificeerd personeel en medische expertise. De sectie over financiering is niet veranderd.
Een nieuwe sectie over Overeenkomsten voegt relaties binnen klinische trials samen met delegaties, waarbij de term “CRO” gebruikt wordt in plaats van “Service Provider”. De verantwoordelijkheid van de sponsor voor gedelegeerde activiteiten heeft nu ook betrekking op het welzijn van deelnemers. En dienstverleners moeten daarbij incidenten rapporteren die van invloed zijn op de rechten van deelnemers en de betrouwbaarheid van het onderzoek.
Sponsors moeten de relevante informatie beoordelen en vertrekken aan de dienstverleners. Onderzoekers moeten geïnformeerd worden over dienstverleners als zij ook onderzoeks activiteiten gaan uitvoeren. Dienstverleners moeten zich hierbij uiteraard houden aan GCP.
Overeeenkomsten moeten gedocumenteerd worden voordat de onderzoeksactiviteiten starten, waarbij aanpassingsvermogen nadrukkelijk beschreven moet zijn. De vereisten voor multi-sponsor trials worden uiteengezet.
De communicatie met IRB/IEC en de regelgevende instanties wordt gestroomlijnd. De Monitoring sectie is herzien. Monitoring omvat nu het monitoren van de locatie, de centrale en trial data. De rol van het centrale monitoren wordt uitgebreid, waarbij wordt meegegaan met de huidige beweging waarbij op afstand kunnen werken steeds toegankelijker wordt.
Kwaliteits Management is in lijn met de bijgewerkte ICH E8, waarbij de focus ligt kwaliteit met betrekking tot de vraag of de risico’s proportioneel zijn. Veranderingen daarin zijn de nadruk die er ligt op het verwerken van data, risico identificatie op basis van kwaliteits factoren, en vereenvoudigde taal als het gaat om risico beheersing. Het Non-Compliance gedeelte bevat escalatie- en beëindigings maatregelen.
Het gedeelte over veiligheidsbeoordeling en rapportage legt de nadruk op de onderzoekersbrochure, veiligheidsbeoordeling en protocolwijzigingen. Een nieuw hoofdstuk over gegevensverwerking behandelt in detail de betrouwbaarheid, beveiliging en verantwoordelijkheden van de sponsor en weerspiegelt de mogelijkheden van de technologische vooruitgang. De secties Toegang tot dossiers en Voortijdige beëindiging zijn grotendeels hetzelfde gebleven.
Het onderdeel Rapporten stelt nieuwe eisen aan klinische onderzoeksrapporten, waarbij de nadruk ligt op tussentijdse analyse, het delen van deelnemersresultaten en samenvattingen die leesbaar zijn voor leken.
Al deze updates leggen meer nadruk op zowel de zogenaamde risicogebaseerde benadering als op de integratie van technologische vooruitgang in wetenschappelijk onderzoek.
Data Beheer: een nieuw hoofdstuk
Dit nieuwe hoofdstuk is toegevoegd om meer duidelijkheid te geven over de verantwoordelijkheden van sponsor en onderzoeker, waarbij overlap zo veel mogelijk voorkomen wordt. Het benadrukt het belang van de kwaliteit van data beheer en is in lijn met de de richtlijnen voor gegevensintegriteit van regelgevende instanties zoals EMA, FDA en MHRA.
Het bestrijkt de verzameling, verwerking en opslag van gegevens en legt de nadruk op de implementatie van processen voor kritieke gegevens en de veiligheid van de deelnemers daarbij. Opvallende toevoeging hierbij is de uitbreiding om behoud van blindering te waarborgen, met het oog op een maximale betrouwbaarheid van de uiteindelijke onderzoeksgegevens.
De risico’s op uitval door onbedoelde de-blindering dienen om die reden van tevoren onderkend en ondervangen te worden. Ook is er aandacht voor het gebruik van geautomatiseerde systemen, met richtlijnen voor gebruikers, beveiliging en technische ondersteuning.
Volledige validatie vereist protocolspecifieke controles, omgang met veranderingen en constante afstemming van het protocol. Deze updates richten zich op de uitdagingen van de moderne trial data, gedurende alle stappen van data verwerking.
Begrippenlijst (voorheen ICH E6(R2) Sectie 1
In de begrippenlijst zijn maar kleine veranderingen doorgevoerd, waarbij sommige begrippen verwijderd zijn en andere aangepast.
Ook in de uitleg van de begrippen zijn in sommige gevallen wat aanpassingen gedaan.
Bijlage A: Onderzoekers Brochure (voorheen ICH E6(R2) sectie 7)
Dit stuk is van een hoofdstuk naar een bijlage gegaan en heeft slechts kleine veranderingen ondergaan. Opvallend is de nadruk die gelegd wordt op de verantwoordelijkeheid van de sponsor om voor een geschikte Onderzoekers Brochure te zorgen.
Bijlage B: Protocol (Voorheen ICH E6(R2) sectie 6)
Verbeteringen stimuleren de betrokkenheid van alle belanghebbenden bij beknopte, uitvoerbare protocollen om de veiligheid van deelnemers en betrouwbare resultaten te garanderen. Administratieve details zijn gestroomlijnd; proefopzetten, voorspellingen en Bayesiaanse elementen zijn toegevoegd. Verwachtingen voor de commissies voor gegevenscontrole, kwaliteitsfactoren, omgang met non-compliance, de instrumenten voor gegevensverzameling en het bewaren van gegevens zijn allemaal geïntegreerd.
Appendix C: Essential Records (Formerly ICH E6(R2) section 8) Bijlage C: Essentiële Gegevens (Voorheen ICH E6(R2) sectie 8)
Met de overgang naar de term “gegevens” (records) omvat het toepassingsgebied van de richtlijn nu zowel data als documenten. De eisen aan archivering, volledigheid, bewaring, toegang en gewaarmerkte kopieën blijven bestaan, wel aangepast aan de opzet van de trial en evenredig naar essentiële gegevens en de inhoud van de ‘Trial Master File’.
Samenvatting Deel 2
Aangezien klinisch onderzoek zich ontwikkelt, is het belangrijk dat onze zichtlijnen zoals ICH GCP ook doorontwikkelen en mee veranderen met de tijd. Het is duidelijk dat ICH GCP R3 deze ontwikkelingen in technologie en studie opzet omartm en de veiligheid van deelnemers blijft waarborgen. Met aanzienlijke updates voor de uitvoering van trials om mee te gaan in veranderende technologie en gedecentraliseerde trials, evenals aangepaste veiligheidsdefinities, zullen deze veranderingen onze wetenschappelijke wereld verder helpen en future proof maken.
Als je deel 1 van deze serie gemist hebt, dan vind je die hier.
Als je alle voorgenomen veranderingen van R3 wil bekijken, klik dan hier voor de officiële website.
Als je graag ICH-GCP training wil krijgen, bekijk dan hier alle trainings opties die GCP Central te bieden heeft. En bij alle veranderingen en updates van de richtlijnen blijf je up-to-date, daar deze altijd doorgevoerd worden in ons trainings systeem.
